《肝脏疾病疑难与经典病例 **辑》共包含 67 例肝脏病病例，以肝脏的常见病、多发病为重点，兼顾少见病及疑难病。内容上以完整临床病例描述为主线，以病例的临床特点及体征、症状为切入点，结合影像学和实验室检查；注重病案与学科新进展结合，并特邀数十位全国知名的肝脏病学专家主审和点评， 从多角度分析和解决肝脏病相关临床问题。 《肝脏疾病疑难与经典病例 **辑》每个病例均体现了诊治过程中的临床思维和治疗原则，讨论病例的相关知识点及诊治过程中的经验及教训。
病例1 拉米夫定抗病毒治疗长达8年，停药24周后复发并发生基因型耐药1例
病例2 阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎停药复发患者出现HBsAg血清学转换1例’
病例3 干扰素应答不佳换恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎l例
病例4 干扰素及多种核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎l例
病例5 恩替卡韦与长效干扰素联合治疗高病毒载量HBeAg阳性慢性乙型肝炎
病例6 慢性乙型肝炎患者对多种核苷(酸)类似物耐药补救治疗1例
病例7 普通干扰素应答不佳、核苷(酸)类似物多药耐药患者l例
病例8 乙型肝炎病毒多药耐药1例
病例9 干扰素致严重精神障碍1例
病例10 干扰素治疗出现急性小脑共济失调1例
病例11 慢性乙型肝炎合并遗传性球形红细胞增多症1例
病例12 慢性乙型肝炎合并肝吸虫感染所致的炎性假瘤l例
病例13 病毒性肝炎合并噬血细胞综合征1例
病例14 慢性乙型肝炎病毒感染合并卵巢癌伴腹壁转移1例
病例15 慢性乙型肝炎重型合并播散性肺曲霉病l例
病例16 历经多阶段多药物抗病毒治疗使肝硬化逆转1例
病例17 肝硬化患者并发细菌及真菌感染1例
病例18 乙型肝炎肝硬化并发阿米巴腹膜炎1例
病例19 隐匿性慢性乙型肝炎患者行肝癌切除术后的疗效
病例20 恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化1例
病例21 恩替卡韦联合九味肝泰胶囊治疗失代偿期乙肝肝硬化疗效观察
病例22 乙型肝炎肝硬化患者使用阿德福韦酯出现低磷性骨软化病1例
病例23 肝硬化伴发结核性脑膜炎1例
病例24 肝硬化失代偿期并华支睾吸虫病致黄疸1例
病例25 乙型肝炎肝硬化失代偿期合并艾滋病1例
病例26 FOLFOX4方案治疗晚期肝癌引起乙型肝炎病毒再激活2例
病例27 原发性肝癌治疗的病例分享
病例28 肝移植后合并罕见肺部蠊缨滴虫感染1例
病例29 多学科协作诊治肝脏原发上皮样血管内皮瘤1例
病例30 肝脏上皮样血管内皮瘤1例
病例31 反复发热、皮肤巩膜黄染肝脏T细胞淋巴瘤1例
病例32 肝脏原发性鳞状细胞癌1例
病例33 肝肉瘤样癌1例
病例34 肝损伤为首发表现的肺、肝、脾、骨及脊柱多发结核1例
病例35 误诊为肝占位病变的肝结核1例
病例36 直肠癌并肝转移、肝原发性B细胞淋巴瘤1例
病例37 家族聚集性原发性肝癌——一家系2代6例发病
病例38 无症状肝内胆管乳头状瘤1例
病例39 肝嗜酸性肉芽肿l例
病例40 干扰素治疗慢性丙型肝炎导致甲状腺功能减退2例
病例41 肝硬化患者门静脉海绵样变并脾脏切除术后血小板异常增生1例
病例42 恶性肌成纤维细胞肉瘤致肝损害1例
病例43 婴幼儿肝糖原累积病并肝硬化1例分析
病例44 反复皮肤、巩膜黄染伴瘙痒1例
病例45 原发性血色病1例
病例46 自身免疫性肝炎一原发性胆汁性肝硬化重叠综合征1例
病例47 X-连锁无丙种球蛋白血症伴慢性肝损伤1例
病例48 自身免疫性肝病合并Graves病1例
病例49 吲哚美辛栓致胆汁淤积性药物性肝损伤1例
病例50 何首乌致严重肝功能损害1例
病例51 血浆吸附联合糖皮质激素治疗甲亢合并急性肝衰竭1例
病例52 甲状腺功能减退伴肝功能异常1例
病例53 甲状腺功能亢进伴严重肝损害1例
病例54 口服甲状腺激素致肝损害
病例55 中毒性肝损伤伴发肝性皮质盲1例
病例56 脂肪乳所致胆汁淤积性肝损害1例
病例57 食用或口服鱼胆致急性肝衰竭1例
病例58 十二指肠癌致肝损害1例
病例59 以肝功能异常为表现的铅中毒l例
病例60 特发性良性复发性肝内胆汁淤积症1例
病例61 红细胞生成原卟啉病致肝损害1例
病例62 疑诊丙型肝炎肝硬化伴脾脏淋巴瘤1例
病例63 成人巨细胞病毒感染致亚急性肝衰竭1例
病例64 胃癌术后肝转移致血清甲胎蛋白明显升高1例
病例65 顽固性腹水为主要表现的特殊性淋巴结增生1例
病例66 淋巴瘤相关噬血细胞综合征1例
病例67 血栓性血小板减少性紫癜1例
病例 1 拉米夫定抗病毒治疗长达 8 年，停药 24 周后复发并发生基因型耐药 1 例
关键词: 拉米夫定；复发；耐药
一、 病例介绍患者男， 41 岁， 经商， 主因 “HBsAg 阳性 20 年” 就诊。患者 20 年前因常规体检发现 HBV 血清学标志物 HBsAg、 HBeAg、 抗－HBc 均阳性， 肝功能及 HBV DNA 情况不详。
曾服用中药、 胸腺肽、 干扰素 (3 个月) 等治疗， 具体治疗经过不详。11 年前**次到某医院门诊就诊。患者无乏力、 纳差、 厌油等消化道症状， 无尿黄、 眼黄、 身黄。一般情况可， 精神、 睡眠可， 大小便正常， 体重无明显变化。无输血史， 无 “ 慢性乙型肝炎”家族史。查体: 无慢性肝病面容， 无肝掌及蜘蛛痣， 皮肤、 巩膜无黄染；心肺无异常；腹平软， 肝脾不大， 移动性浊音阴性， 双下肢无水肿。
实验室检查: 肝功能 ALT 302 U/ L， AST 239U/ L ， HBV DNA 7．39 log10 拷贝/ ml，HBV 血清学标志物 HBsAg、 HBeAg、 抗－HBc 阳性， 抗－HBs、 抗－HBe 阴性。腹部彩超:肝回声密集。
诊断为慢性乙型病毒性肝炎活动期。
临床诊断及治疗: 给予拉米夫定 (LAM) 每天 100 mg 口服抗病毒治疗。3 个月后复查肝功能 ALT 34 U/ L ， AST 54 U/ L， HBV DNA 4．24 log10 拷贝/ ml。6 个月后复查肝功能ALT 86 U/ L ， AST 62 U/ L， HBV DNA 低于检测下限 (<3 log10 拷贝/ ml)。18 个月后再次复查肝功能 ALT 75 U/ L ， AST 49U/ L， HBV DNA 阴性， HBV 血清学标志物 HBsAg、 抗－HBc 阳性， 抗－HBs、 HBeAg、 抗－HBe 阴性。患者定期到某门诊随访， 随访内容主要包括肝功能、 HBV 血清学标志物、 HBV DNA、 血图分析、 甲胎蛋白 (AFP) 及腹部彩超。随访过程中肝功能无明显异常， HBV DNA 均低于检测下限， HBV 血清学标志物 HBsAg、 抗－HBc 阳性， 抗－HBs、 HBeAg、 抗－HBe 阴性。腹部彩超未提示肝硬化及肝脏占位性病变。
3 年前再次复查时 HBV DNA 仍阴性， 肝功能正常， HBV 血清学标志物 HBsAg、 抗－HBc阳性， HBeAg、 抗－HBe、 抗－HBs 阴性。建议停用 LAM 抗病毒治疗， 密切随访观察。1 个月后复查 HBV DNA 上升至 6．08 log10 拷贝/ ml， 肝功能 ALT 111 U/ L ， AST 68 U/ L， HBV血清学标志物 HBsAg、 HBeAg、 抗－HBc 阳性， 抗－HBs、 抗－HBe 阴性。考虑抗病毒治疗后停药复发， 立即再次给予 LAM 治疗。之后随访结果如图 1-1 所示。15 个月后 HBV DNA上升至 6．05 log10 拷贝/ ml， 转氨酶 ALT 49 U/ L ， AST 35 U/ L， HBV 血清学标志物HBsAg、 HBeAg、 抗－HBe、 抗－HBc 阳性， 抗－HBs 阴性。考虑可能出现耐药， 加阿德福韦酯 (ADV) 10 mg 联合 LAM 抗病毒治疗， 3 个月后 HBV DNA 下降至 4．35 log10 拷贝/ml， 6 个月后仍为 4．03 log10 拷贝/ ml， HBV 血清学标志物 HBsAg、 抗－HBe、 抗－HBc 阳性， HBeAg、 抗－HBs 阴性。行耐药位点检测发现 rtM204V、 rtL180M 及 rtV173L 位点变异。于是更改治疗方案为恩替卡韦 (ETV) 1．0mg 加 ADV10mg 联合治疗。此后患者 HBVDNA 低于检测下限， 病情平稳。
图 1-1 停药后 HBV DNA 定量及 ALT 随着治疗时间的变化情况明确有基因变异后， 治疗方案为 ETV 1．0mg/ d＋ADV 10mg/ d
二、 临床诊治思维过程
1．LAM 治疗 8 年持续应答
患者**次就诊时结合其症状、 体征和辅助检查， 根据 ？中国慢性乙型肝炎防治指南？， 符合慢性乙型病毒性肝炎 (活动期) 的诊断。因当时抗病毒药物仅有普通干扰素、LMA 和 ADV。我们选择的治疗方案是 LAM 100 mg / d。在 6 个月内 HBV DNA 下降至检测下限， 转氨酶下降至正常， 说明病毒学应答完全， LAM 治疗有效。再加上 AFP 不高、 腹部彩超无肝硬化征象， 说明病情未进一步发展。由于患者 HBeAg 血清学转换不稳定， 始终没有达到 HBeAg 阳性患者停药标准， 所以一直没有停药。直到抗病毒治疗第 8 年， 患者提出停药要求， 尽管患者抗病毒疗程较长， 可是 HBeAg 转换不稳定， 停药后复发风险很高， 但是长期服药也不是长久之计， 建议可以尝试停药， 但是需要密切随访病情变化。
2．停用 LAM 后病毒学复发
患者停用 LAM 1 个月后发现转氨酶升高， HBV DNA 上升至 6．08 log10 拷贝/ ml， 即病毒学复发。首先我们考虑可能跟患者 HBeAg 血清学转换不稳定有关。Chang 等报道治疗后HBeAg 阴转、 但未出现抗－HBe 的患者复发率高达 50％[1]。且 LAM 诱导的血清学转换更并不稳定[2]， LAM 治疗后发生 HBeAg 血清学转换或 HBeAg 消失的患者中， 有 40％ ~ 60．7％可能在停止治疗后出现复发[3]。因此， 该患者停药后立即复发主要考虑跟未达到停药标准有关。理论上只 要 无 初 始 抗 病 毒 药 物 耐 药 突 变 的 证据， 那么停药复发后继用LAM 治疗亦是合理的。所以患者**次停药复发我们的治疗方案为继用 LAM。
3．继用 LAM 时病毒学突破
LAM 继续抗 病 毒 治 疗 第 84 周 时 发 生 了 病 毒 学 突 破， 即 HBV DNA 再 次 升 高 至6．05 log10 拷贝/ ml，这时我们主要考虑可能跟病毒耐药有关。很遗憾这里没有做耐药位点检测， 我们按照经验性治疗， 加用 ADV (10mg/ d) 联合 LAM 治疗。HBV DNA 在*初联合的12 周下降 2 个数量级， 但到第 24 周依然是 104， 说明患者对 LAM 和 ADV 联合治疗方案应答不佳， 这里我们*容易想到的就是发生了多重耐药。此时也做了耐药检测， 发现与LAM 相关的 3 个突变位点: rtM204V、 rtL180M 及 rtV173L， 但是并没有发现 ADV 相关耐药位点变异。为什么对于联合治疗效果还是不佳呢? 首先， 我们考虑可能跟出现补偿变异位点有关 (rtL180M 和 rtV173L)， 因为它们可以使病毒的耐药性及复制活性大大增强， 可以使突变株克服自身劣势种群的缺陷*终形成体内的优势株[4]。所以此时 LAM 基本上不能发挥抗病毒作用， 而 ADV 自身抗病毒的特点: 作用弱、 效果缓慢。以上原因综合导致联合治疗方案没有将病毒迅速抑制至检测下限。此时为尽快控制病情， 避免肝衰竭等恶性事件发生。我们需要选择一种对 LAM 耐药菌株仍然有效， 同时和 ADV 没有交叉耐药位点的强效抗病毒药物。可选的药物有 ETV 和替诺福韦， 而替诺福韦和 ADV 为同类药物， 二者可只选其一。而大量研究证明 LAM 耐药菌株会诱导 ETV 耐药， 只有 ETV 剂量加倍对LAM 耐药菌株才可能有效。因此， 我们将抗病毒方案换为 ETV1．0mg 加 ADV10mg 联合治疗。*终该患者 HBV DNA 检测不出， 出现抗－HBe， 病情稳定。
三、 诊疗体会
1．心得体会
(1) 对于 HBeAg 阳性患者， 若在抗病毒治疗过程中， 一直没有发生 HBeAg 血清学转换， 是否可以一直用药， 患者的获益有多大? 特别是对于口服低基因屏障的核苷 (酸)类似物的患者来说， 长期服用， 病毒耐药的危险也同时增加， 而 HBeAg 血清学转换的概率并不会随着抗病毒时间的延长而增加。目前国内外指南均没有提到对于这种始终没有达到停药标准的患者， 治疗疗程多长就可以考虑停药观察或者是换其他挽救治疗以提高血清学转化率， 避免长期服药出现的耐药而导致抗病毒治疗效果大打折扣。
(2) 患者抗病毒治疗 8 年， 停药 1 个月病毒再次上升， 我们在治疗过程中主要考虑的是停药之后病毒复燃， 导致复发， 体内还是以野生株为主， 所以选择继用 LAM。那么是否存在另外一种可能呢? 患者当时恰好发生了耐药， 只是因为我们常规检测 HBV DNA的方法不能发现少量突变病毒株， 所以检测不出这部分病毒株。
(3) 患者在 8 年前开始**次使用 LAM 抗病毒治疗和停药复发后继用 LAM 治疗过程中， 我们发现 HBV DNA 下降的模式不同。**次病毒下降得迅速， 继用时病毒下降缓慢， 一直波动 103。为什么会出现这种不同? 说明停药前后患者体内的病毒株发生了变化。这种变化在一定程度上提示我们病毒已经发生耐药， 若此时行耐药位点检测， 或及时更改治疗方案， 可能会避免之后病毒学突破的发生。
(4) 目前大家普遍认为的一个观点是 LAM 在 5 年之内不发生耐药， 以后基本上不会再发生耐药。该患者抗病毒治疗 8 年后经检测明确发生耐药对上述观点也是一个反驳。
(5) 患者的耐药位点检测中并没有发现 ADV 相关耐药位点， 但为什么还是对 LAM加 ADV 联合治疗效果不佳呢? 我们在治疗过程中主要考虑的是补偿变异位点出现使突变株的复制能力大大增强。因此若出现补偿变异位点， LAM＋ADV 这种联合治疗方法的有效性是否会下降， LAM 是否可以换成其他更强效的药物值得思考。
2．经验教训
(1) 对于 HBeAg 阳性患者， 若没有发生血清学转换， 停药后复发风险较高， 要谨慎停药。
(2) 对于 HBeAg 阳性患者， 若经过长期抗病毒治疗， 始终没有发生 HBeAg 血清学转换， 也不要让患者长期用原药治疗。因为长期使用原药， 特别是低基因屏障的药物如LAM， 抗病毒治疗 HBeAg 转换的概率并不增加， 相反长期治疗会使耐药风险增高。或许我们可以考虑换用替比夫定或干扰素类， 可能会增加 HBeAg 转换的概率， 同时也降低耐药的风险。
(3) 患者**次停药复发和对继用 LAM 效果不佳均没有行耐药位点检测， 所以对**次病毒上升的原因不是很清楚， 到底是复发还是病毒反弹， 是野生株为主还是突变株为主， 我们不能明确。因此耐药位点检测就显得非常重要， 不仅可以指导抗病毒药物的选择， 同时也利于我们清楚地认识体内病毒株的演变情况。
(4) 对于停药后复发的患者， 补救治疗方案非常重要， 需要谨慎考虑。对于 LAM 这种低基因屏障的药物来说， 停药后复发**不要继用原药。LAM 使用 5 年后不会再发生耐药这个观点可能不准确。
(5) 一旦发现再治疗患者病毒下降的模式和初始治疗不同， 要提高警惕， 此时体内病毒株可能发生变化。若条件许可， 可行耐药位点检测。
(6) 对于 LAM 耐药患者， 若检测发生补偿变异位点， LAM＋ADV 联合治疗方案的有效性可能下降， **将 LAM 换成更加强效的药物， 尽快抑制病毒复制， 达到再治疗目的。
四、 专家点评该病例 LAM 治疗8 年持续应答， 开始6 个月内 HBV DNA 下降至检测下限， 转氨酶降至正常， 达到完全应答。由于患者 HBeAg 血清学转换不稳定， 始终没有达到 HBeAg 阳性患者停药标准， 一直没有停药。直到抗病毒治疗第 8 年， 患者提出停药要求， 尝试停药。停用LAM 1 个月后发现转
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