《转化医学应用》系统地介绍转化医学的概念和应用发展，基础研究与临床医疗之间建立的直接联系，讲述了药物研发、生物医学工程等经典意义上的转化医学，将基础研究的成果转化成为实际患者提供的真正治疗手段，强调从实验室到病床旁的联接。《转化医学应用》共分6章，第一章，转化医学；第二章，自身免疫性疾病与转化医学；第三章，转化医学与代谢疾病；第四章，分子标志物与生物样本库；第五章，干细胞研究与转化医学；第六章，新药研发与转化医学。

目 录
前言
第一章 转化医学 1
第一节 转化医学的形成、发展与现状 1
第二节 转化医学的课题设计 2
第三节 转化医学的成功案例 4
第四节 转化医学与多学科交叉 9
参考文献 14
第二章 自身免疫性疾病与转化医学 16
第一节 概述 16
第二节 器官特异性免疫疾病 17
第三节 系统性自身免疫病 22
第四节 自身免疫疾病相关研究的转化 29
参考文献 30
第三章 转化医学与代谢疾病 31 目 录
前言
第一章 转化医学 1
第一节 转化医学的形成、发展与现状 1
第二节 转化医学的课题设计 2
第三节 转化医学的成功案例 4
第四节 转化医学与多学科交叉 9
参考文献 14
第二章 自身免疫性疾病与转化医学 16
第一节 概述 16
第二节 器官特异性免疫疾病 17
第三节 系统性自身免疫病 22
第四节 自身免疫疾病相关研究的转化 29
参考文献 30
第三章 转化医学与代谢疾病 31
第一节 概述 31
第二节 常见代谢性疾病及其治疗 34
第三节 代谢性疾病相关研究的转化 42
参考文献 43
第四章 分子标志物与生物样本库 45
第一节 分子标志物概述 45
第二节 肿瘤标志物 47
第三节 新型的分子标志物——microRNA 54
第四节 生物样本库概述 56
第五节 生物样本库的概念和发展现状 57
第六节 如何建立标准化规范化肿瘤生物样本库 60
第七节 生物样本的收集程序 62
第八节 生物样本库的伦理 64
第九节 生物样本的质量控制 65
参考文献 69
第五章 干细胞研究与转化医学 71
第一节 干细胞的研究进展 71
第二节 干细胞研究应用于转化医学的合理性 73
第三节 干细胞研究及应用中的“B2B”模式 75
第四节 干细胞转化医学研究的管理模式 77
第五节 干细胞转化医学研究的管理规则 78
参考文献 79
第六章 新药研发与转化医学 81
第一节 新药研发不断发展的前景——转化型研究 81
第二节 临床前新药开发工具——离体实验 85
第三节 生物标志物与新药开发 87
第四节 临床抗癌药物发展 91
参考文献 96

第一章 转 化 医 学
第一节 转化医学的形成、发展与现状
近年来,随着我国对基础研究的力度加大,我国发表的医学论文数目已经跃居世界前列。基础研究方面也取得了很大的进步,每年国家自然科学基金资助的项目数量及力度呈逐年递增趋势,这些成果发表的文章内容有很多涉及基因治疗、干细胞分化、移植以及对分子机制及其治疗的研究,研究成果不可谓不丰富,也不可谓不深入,基础研究在各个领域已深入到一定层次,但同时这种越来越深入的分子水平的研究,与起初医学生命科学解决目前人类的基本健康问题的初衷相差甚远,在人类许多基本的健康问题还需亟待解决的今天,许多临床工作者放弃本该重点解决的临床诊疗问题,去一味探索几乎接近抽象的所谓高端科技和生命奥秘,脱离了临床工作者本该关注的主要问题。搞基础医学研究往往以发论文为目标,很多仅仅是为发表论文而已,大量的基础研究中,真正地被应用于或有潜力用于临床的屈指可数。以美国为例,虽然美国国家卫生研究院（National Institutes of Health,NIH）近几十年来一直增加对医学研究的投资,但并没有产生相应的新的诊断和治疗方法。相反,研究结果距离临床应用仍停留在称为“死亡之谷”之间的差距。临床研究和企业的差距越来越大,为扭转这一局面,采用创新的计划已势在必行,并且要实行一些重大的变化,包括美国国立卫生研究院的同行评审过程的重大变化,为转化研究提供更多的资金,更多的资源用于培训和对具有发展潜力的年轻的临床研究工作者职业生涯的支持等。
1992年,Choi在Science首次提出了“Bench to Bedside”（B-to-B）的概念；1993年,“转化研究”这一术语首次在Pubmed上出现；1996年,Geraghty在Lancet提出了“转化医学”这一名词。转化医学的相关英文有translational research, translation science、translational medicine、translational medical research等不同提法。其中“translational research”在文献中的应用最为广泛,且绝大多数是指医学领域的转化型研究。但是“translational research”的概念过于宽泛,一般认为如果特指医学领域的转化型研究,采用“转化医学”（translational medicine）更为准确。
那么,转化医学到底是什么？2003年,Zerhouni在Science发表的文章提出了转化医学的概念。转化医学主要涉及基础医学与临床应用间的双向转化过程,是基础医学与临床应用之间的桥梁,是循环式的科学体系。明确转化医学的定义进一步完善转化医学的概念和内涵,制定出具有国际标准的定义是转化医学研究中的一项具有重大意义的任务。目前转化医学的概念还没有统一的国际标准,对于转化医学的认识,主流的观点是将“从实验室到临床使用的应用型研究”定义为转化医学,将在实验室获得的关于疾病病理及治疗机制的新认识开发出新的临床应用手段用于对疾病的诊断、治疗和预防等。然而,另有学者指出转化医学的概念还有新的内涵,即“将研究结果、结论应用到日常临床及健康保健工作中”,是一个将医学研究成果普及大众的过程。转化医学的实现需要有综合性转化医学团队共同完成。这一团队由转化医学中心或转化型研究机构、医院、预防与保健机构、社区服务机构、医药企业等系统化的综合构成。从广义上讲,转化型研究主要指基础研究与应用领域的双向转化过程的相关研究。转化型研究应用于医学领域就产生了转化医学。
2006年美国NIH成立了临床与科研成果转化奖励委员会（Clinical and Translational Science Awards,CTSA）,并以每年2亿~5亿美元的资助力度推进转化医学研究。到2009年,已增加了38所转化医学研究中心,至2012年增加到60个以上。同年5月,苏格兰与惠氏制药公司启动世界上第一个转化医学合作研究中心,总投资额接近5000万英镑,主要研究可用于诊断及监测人类疾病的生物标志物（如新近发现的蛋白质或指示剂）,这些生物标志物可通过患者的血液样本或X线片检测出来,进而能用于疾病的诊断、监测疾病的进展以及观察患者对治疗的反应。2008年新加坡国立大学及附属医院也建立了他们的第一个转化医学中心。
随着研究的深入,一系列以转化医学为主题的会议逐渐增多,虽然国内尚未提出建立大型转化医学研究计划,但是各地区相继召开了一些转化医学的会议,并且成立了一些转化医学中心。2007年协和医院在国内首次召开“转化医学国际会议”,2008年温州医学院召开“国际遗传学和转化医学学术研讨会”,2009年上海召开了主题为“转化医学的理论与实践探讨”的会议、2010年杭州召开了“西湖医药国际会议—转化医学”大会,同时浙江大学医学院附属第一医院成立了转化医学中心。另外,我国政府也对转化医学给予了高度的重视和支持,《中共中央关于制定国民经济和社会发展第十二个五年规划的建议》《国家“十二五”科学和技术发展规划》《医药“十二五”规划》 “健康中国2020”战略研究等政策与规划,均对转化医学的发展给予重视。“十二五”发展规划对转化医学单独立项,投入高达200亿元,目前国内已成立75家以三甲医院为主体的转化医学中心。2013年 5月24日,德国凯杰（QIAGEN）公司和中国苏州生物纳米科技园宣布凯杰（苏州）转化医学中心正式投入运营,成为中国第一个商业性的转化医学机构。此外,由中国工程院院士王振义倡导的中国第一个转化医学中心已获国家批复,于2014年在瑞金医院内开建占地6万平方米的上海转化医学中心,将以肿瘤、心血管疾病、代谢性疾病三大临床难题为重点,实现多学科交叉合作,加速医学成果转化。
以“加快中国的医学模式转换,促进中国医药卫生体制改革”为主题的第13次香山科学会议2010年12月18~19日在北京举行。会议执行主席、当时的卫生部部长陈竺院士作了题为《推动转化医学发展,应对人民健康挑战》的主题评述报告。陈竺说,转化医学的目的是为了打破基础医学与药物研发和临床医学之间固有的屏障,在其间建立起直接的关联,从实验室到病床,把基础研究获得的知识和成果快速转化为临床治疗的新方法。陈竺强调,转化医学的核心,就是在从事基础科学发现的研究者与了解病人实际需求的医生之间建立起有效联系,特别集中在基础分子生物医学研究向最有效和最适合的疾病诊断、治疗和预防模式的转化。
第二节 转化医学的课题设计
转化医学旨在基础与临床研究之间架起一座桥梁,强调从临床中发现问题,进行以某一个具体疾病为基础的研究,促进基础研究成果快速为临床医学服务。任何一个以转化医学的目标为方向的科研课题,无论其大小,都与选题及其课题的设计有直接关系,其研究成果的水平和价值取决于最终是否能实现临床应用。课题设计是整个课题研究中至关重要的一个环节,精心的课题设计和实施项目保证了研究的科学性,可靠性和诚信度,因此课题的选题设计也应是转化医学能否实现其临床应用的关键之一。以多中心协作研究,加快临床试验是目前的一个趋势。
1. 以转化医学为理念,选择正确的科研题目 选题的首要标准是创新性。研究者应具有自主实践能力和创新智慧,能从实践中吸取创新灵感,并将其凝练成为要解决的科学问题,然后回溯到基础医学的范畴进行机制机理的研究。同时,不只是个人兴趣和梦想的需要,更要以临床的实际情况为中心,尤其是要从当前国民经济和社会发展的需求出发,选择能真正服务社会的课题。当前,人类仍然面临许多亟待解决的健康问题,如恶性肿瘤、慢性非传染性疾病、感染性疾病、与社会环境和人类行为有关的疾病以及人口问题等。这里有许多课题可做,也薀藏着巨大“商机”和空间。
2. 正确地指导思想是转化医学课题设计的前提 课题设计需要有正确的指导思想,否则其研究方案只能是一个缺乏理论依据和毫无实际价值的课题而已。那么课题设计遵循的原则是什么？
首先,我们要确定研究的目标是具有物质基础的,绝不能是空想；其次,确定在理论和实践中都有可行性后,就要集中精力聚焦目标,在设计中所做的一切考虑和所采用的所有方法都是为了能更快更准确地实现目标；最后,必须要遵循从事研究类型本身的规律,把握其特有的性质。近年来,基因组学、蛋白组学的巨大进步,为我们提供了更有利的工具。如在试验研究阶段,关键在于试验设计三要素、四原则和设计类型高质量的安排和落实,而进入临床试验研究,关键在于伦理道德的考虑、受试者的纳入和排除标准的制定,受试者依从性的提高和临床试验实施过程中的规范化流程和质量控制。
3. 课题设计中的对照问题 任何事物间的差异都是通过比较而显示出来的,没有比较就没有鉴别。设置对照就是为了消除非处理因素的干扰和影响,使得实验结果更具有可比性、可靠性和说服力。在设立对照时要求“组间一致性”,对照组和实验组之间的均衡性要合适,两组的一切条件应尽量均衡一致,均衡性越好,则可比性越强,这样的对比才能消除非处理因素导致的误差,对实验观察的现象作出最客观的科学结论。
4. 课题设计中的随机化问题 随机临床试验是评价新药物治疗的主要工具,随机对治疗组和对照组之间提供了公正的比较。随机化的实际意义是指对所研究的实验对象的抽样、分组和实施的过程中均应该随机化。但随机并不意味着随便、随意,例如,如果是在做关于神经系统相关方面的研究时,对实验小鼠抽样分组,将先抓到的小鼠分为一组,后抓到的分为一组,表面看来是在进行随机性分组,但事实却是先抓到的可能大都是不活泼的,而后抓到的多数是活泼的,这样的分组不是随机而是随意了,最后对结果会造成误差。在临床试验中最常见的问题是治疗组和对照组的比例失衡,这些丢失的资料减少了随机带来的公正性,导致治疗组实验结果潜在的偏差。
5. 课题设计中的偏差问题 谨慎“误差”对课题设计的影响。误差的出现可能是系统地或随机地引入。系统性或随机误差都会影响研究的结果。例如,如果一项研究的研究者被允许选择给谁使用新的疗法和谁仍然使用传统治疗,可能会下意识地只针对那些自己认为最敏感的病人使用新的治疗方法。这是一个在选择上出现偏差的例子。相反,如果研究者盲目地对治疗药物进行分配,导致患者没有得到合适地治疗,则糟糕的情况出现,该项研究出现随机偏差。另外,对于临床试验受试者的资料收集终止或临床试验受试者停止参与及不适宜评估标准等问题的出现,要求数据的分析和试验前设计更加细化。在现代临床研究中,系统和随机的任何未知的因素都可能会影响最终结果,研究者应该平衡两者,以求偏差的影响被最小化。
第三节 转化医学的成功案例
肿瘤细胞产生和释放的某些物质,常以抗原、酶、激素等代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中,根据其生化或免疫特性可被识别或诊断肿瘤。肿瘤细胞的生物化学性质及其代谢异常,因此在肿瘤病人的体液、排出物及组织中出现质或量上改变的物质,被称为肿瘤标记物（cancer biomarkers）。肿瘤标记物在临床上主要用于对原发肿瘤的发现、肿瘤高危人群的筛选、良性和恶性肿瘤的鉴别诊断、肿瘤发展程度的判断、肿瘤治疗效果的观察和评价以及肿瘤复发和预后的预测等。
肿瘤标记物的发现是一个相对容易的过程,每年都有大量相关的文章发表,在Pubmed上可搜索到将近26000篇关键字为“cancer biomarkers”的文献,但至今,能用于监测肿瘤治疗反应并获得美国食品与药品监督管理局（FDA）批准的肿瘤标记物却不超过30个。由此可见,研究结果数量虽然可观,但是真正转化到临床实际应用的却屈指可数。肿瘤生物学是一个尚未完善,验证过程极其复杂和昂贵,并且没有相应的机制激励转化研究的学术体系。事实上大部分肿瘤标记物的研究还停滞在发现阶段,一些研究者只满足于发现某一标记物,而非致力于将其转化为可投入临床使用的成果,同时,信用问题、优先出版和专利信贷等问题也是导致研究无法顺利进入验证阶段的重要因素。
一些大型突破性研究成果从提出概念到实现往往需要几十年的时间,以美国为例,医疗行业尽管占了美国GDP的13%以上,并且还在飞速增长,虽然验证阶段的随机临床试验